Identificada proteína que inibe infecção fúngica ^Destaque

Embora a doença seja uma das mais importantes infecções promovidas por fungos no Brasil, o tratamento tradicional – com um medicamento usado há mais de 50 anos – é lento se comparado a infecções bacterianas e não é muito eficaz. Estima-se que 30% dos pacientes não respondam ao tratamento, que pode durar até dois anos.

Uma nova pesquisa acaba de abrir um leque de possibilidades para o desenvolvimento de novas terapias para a criptococose. Os cientistas descobriram que a proteína galectina-3 – presente em humanos e em diversos outros animais – contribui para a defesa do hospedeiro contra a infecção por C. neoformans.

O estudo, publicado na Nature Communications e apoiado pela FAPESP, comparou a severidade da doença em camundongos deficientes em galectina-3 com camundongos selvagens.

“Verificamos que a galectina-3 induz o direcionamento da resposta imune, regulando a defesa do hospedeiro contra o fungo. Descobrimos que a proteína rompe a membrana [processo conhecido como lise] das vesículas extracelulares, que são estruturas usadas pelo fungo para exportar suas moléculas”, disse Fausto Almeida, do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

O estudo é o primeiro a descrever o papel da galectina-3 na criptococose. Estudos anteriores mostraram outras atuações da proteína, como na homeostase ou em células tumorais. Os autores destacam uma característica peculiar da galectina-3: dependendo do tipo de infecção ela pode ser benéfica para o hospedeiro ou para o agente. “Sua atuação muda muito dependendo do tipo de infecção e do tipo de patógeno”, disse Almeida.

O C. neoformans é um modelo importante para estudos em biologia celular. O patógeno produz vesículas extracelulares nas quais submete seus principais fatores de virulência. As vesículas cruzam a parede celular para alcançar o espaço extracelular, facilitando a entrega de moléculas do fungo nos tecidos do hospedeiro.

O grupo da USP observou um nível elevado da proteína no soro de pacientes com criptococose internados no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. “Isso sugeria a existência de alguma relação entre a proteína e o sistema imunológico atuando contra a doença”, disse Almeida.

O grupo promoveu então uma infecção experimental em camundongos e constatou que também havia galectina-3 aumentada não só no soro, mas também nos tecidos do cérebro, pulmão e baço. Na comparação entre animais deficientes de galectina-3 e o grupo controle, verificou-se que os com pouca galectina-3 eram mais suscetíveis à infecção.

“As análises mostraram que os camundongos com deficiência de galectina-3 apresentaram maior carga fúngica e, consequentemente, tiveram uma sobrevida menor”, disse Almeida.

Direcionando a resposta imunológica

Após descreverem o mecanismo de atuação da galectina-3, os pesquisadores da FMPR-USP constataram que a proteína tem um papel fundamental no direcionamento da resposta imunológica.

“A proteína inibe o crescimento do fungo e reduz a estabilidade das vesículas extracelulares, responsáveis por transportar o material biológico que o fungo precisa para instaurar a infecção no hospedeiro. As moléculas exportadas direcionam a patogênese da infecção, porém, a galectina-3 tem o papel imunomodulador”, disse Almeida.

Ao romper a membrana das vesículas, a proteína auxilia o sistema imune do hospedeiro a perceber que há uma infecção. “Ainda estamos investigando quão benéfica essa lise pode ser. Se por um lado ao reconhecer a infecção com a lise das vesículas seria possível combater o fungo, por outro ela poderia causar uma baixa na imunidade do hospedeiro e aumentaria a infecção”, disse.

“Porém, quando analisamos macrófagos sem galectina-3, a absorção dessas vesículas foi muito menor. Cabe à galectina-3 o papel de reconhecer a infecção a partir da lise das vesículas e, com isso, direcionar a resposta imune”, disse Almeida.

O artigo Galectin-3 impacts Cryptococcus neoformans infection through direct antifungal effects (doi: 10.1038/s41467-017-02126-7), de Fausto Almeida, Julie M. Wolf, Thiago Aparecido da Silva, Carlos M. DeLeon-Rodriguez, Caroline Patini Rezende, André Moreira Pessoni, Fabrício Freitas Fernandes, Rafael Silva-Rocha, Roberto Martinez, Marcio L. Rodrigues, Maria Cristina Roque-Barreira e Arturo Casadevall, pode ser lido na Nature Communications em www.nature.com/articles/s41467-017-02126-7.

Por Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP