Estudo ajuda a entender o papel do príon celular, proteína essencial para a proteção de células nervosas

Universidade Federal do ABC (UFABC) desvendaram parte do funcionamento do príon celular “saudável”,

considerado essencial para a proteção de células nervosas. Pela primeira vez, o grupo brasileiro mostrou que a PrPc é essencial no processo de morte programada (apoptose) de um tipo de célula nervosa conhecido como astrócito e que isso ocorre por meio da ativação de caspase-3 (uma classe de proteases, enzimas que decompõem outras proteínas).

Os resultados obtidos no estudo mostram que a proteína atua diretamente no processo de viabilidade, proliferação e autorregeneração celular, funcionando como um “sinalizador” de apoptose. Permite assim que os astrócitos executem corretamente suas inúmeras funções no sistema nervoso central, entre elas: oferecer sustentação e nutrientes para os neurônios; regular a concentração de neurotransmissores e de outras substâncias com potencial de interferir no funcionamento neuronal; integrar a barreira hematoencefálica, ajudando a proteger o cérebro contra patógenos e toxinas; e ajudar na manutenção da homeostase cerebral.

Como explicam os pesquisadores, o príon celular é uma proteína ancorada na membrana plasmática de todas as células, altamente presente no tecido cerebral e que auxilia na fixação da memória. Já a isoforma “defeituosa”, a PrPsc, está associada ao surgimento de doenças como a Creutzfeldt-Jakob – popularmente conhecida como mal da vaca louca e adquirida ao ingerir carne ou produtos derivados de gado portador de encefalopatia espongiforme bovina.

A nova descoberta sobre o papel do príon celular ajuda a entender, por exemplo, o funcionamento do estresse oxidativo do cérebro, provocado por doenças neurodegenerativas que causam o envelhecimento precoce, como Alzheimer e outras demências. Mesmo com todo o conhecimento adquirido sobre as funções da proteína nos últimos 15 anos, ainda restam dúvidas sobre como ela age e como se dá a interação molecular com a proteção ou a ativação dessas doenças.

No artigo publicado pelo grupo da UFABC, sob a coordenação da professora Giselle Cerchiaro, do Centro de Ciências Naturais e Humanas, mostrou-se por meio do estudo de linhagens celulares de astrócitos de camundongos como se dá a ativação de caspase-3 no processo de morte celular envolvendo o príon. O trabalho teve apoio da FAPESP.

Com experiência em bioquímica, atuando principalmente nas áreas de metais de transição, bioinorgânica e sinalização celular, Cerchiaro conta que a pesquisa começou analisando o papel que o cobre desempenharia juntamente com a proteína em processos de neurodegeneração. Isso porque a PrPc pode se ligar a metais, especialmente com até cinco íons de cobre.

“Em outro trabalho realizado em 2012 e publicado na revista Biochemical and Biophysical Research Communications, com um grupo da professora Vilma Regina Martins, do A.C.Camargo Cancer Center, usando também camundongos, mostramos que os astrócitos contendo o príon eram mais resistentes ao estresse oxidativo. Fomos investigar o papel do cobre nesse processo, mas vimos que não influencia”, conta Cerchiaro à Agência FAPESP.

Segundo a professora, a hipótese inicial era de que o cobre funcionasse como sinalizador de apoptose, mas a pesquisa apontou o príon com essa função. “Anteriormente acreditava-se que a PrPc agia como uma proteína antioxidante, mas não é isso. Ela age como sinalizadora ao estresse oxidativo, o que não era considerado”, explica.

Antes disso, em 2008, ao examinar as funções da PrPc nos níveis sistêmico, celular e molecular, uma pesquisa realizada por brasileiros foi a primeira a apresentar a mais ampla revisão feita até então sobre os agentes infecciosos da doença de Creutzfeldt-Jakob.

O trabalho, com a participação de Martins, foi coordenado à época pelo oncologista Ricardo Renzo Brentani, um dos principais nomes no mundo em pesquisa do câncer, que foi diretor-presidente da FAPESP e morreu em 2011.

Como foi realizada

A pesquisa publicada na Molecular and Cellular Biochemistry, cuja primeira autora é a doutoranda Caroline Sandanielo Marques, bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), usou duas linhagens celulares de astrócitos de camundongos: tipo selvagem e nocaute para PrPc (geneticamente modificado para não expressar a proteína).

“Nossos resultados mostram o aumento da proliferação celular para o nocaute para PrPc em comparação com o tipo selvagem, especialmente após 48 horas de incubação. Indica desregulação acumulativa na proliferação e provavelmente autorregeneração causada pela ausência de príon, afetando a cascata de sinalização celular para manter a sobrevivência, a homeostase e o desenvolvimento do tecido neural”, escrevem os pesquisadores no artigo.

Para determinar os níveis de metal intracelular, o grupo usou espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS), indicando o papel crucial da PrPc na redução do cálcio intracelular. “A concentração de cálcio reduzida e a regulação negativa da caspase-3 nos astrócitos sem PrPc resultaram em uma taxa de crescimento mais rápida nas células em comparação com as do tipo selvagem. A presença de príon se mostra essencial para a morte celular e o crescimento saudável”, descreve o artigo.

O artigo Cellular prion protein activates Caspase 3 for apoptotic defense mechanism in astrocytes pode ser lido em https://link.springer.com/article/10.1007/s11010-021-04078-5

Por Luciana Constantino | Agência FAPESP –