Exercício físico reverte atrofia muscular provocada por câncer

Artigo, publicado na revista Molecular Metabolism, descreve pesquisa realizada em ratos com caquexia decorrente do câncer

e que recuperaram funções perdidas do músculo esquelético por meio do exercício físico. Alguns dos resultados obtidos em experimentação animal foram reforçados por meio da análise de tecidos musculares de pacientes com câncer de pulmão.

O estudo, apoiado pela FAPESP, por meio de um Projeto Temático sobre câncer e coração e do programa de mobilidade Sprint/FAPESP, mostrou que o exercício físico pode reverter essa ação do câncer de alterar a expressão de algumas proteínas do músculo esquelético.

“Pacientes oncológicos tendem a apresentar atrofia muscular, a chamada caquexia do câncer. Isso porque, para o tumor se desenvolver, ele precisa interagir com o organismo e o músculo esquelético pode se tornar uma fonte de reserva de energia. Basicamente, o tumor vai produzir vários fatores para tentar extrair toda a proteína guardada no músculo esquelético para crescer. Nesse processo, perde-se força e massa”, explica Christiano Alves, um dos autores do estudo.

Alves foi bolsista da FAPESP e atualmente realiza pesquisa de pós-doutorado na Universidade de Harvard (Estados Unidos).

No estudo, a comparação em modelo experimental de ratos com câncer e caquexia severa mostrou que os animais com tumores e que realizaram treinamento físico – semelhante à corrida e caminhada em esteiras adaptadas – apresentaram sobrevida 30% maior do que aqueles com caquexia do câncer que permaneceram sedentários.

“Ao analisar o músculo isoladamente, observamos que o treinamento físico reduziu o estresse oxidativo e melhorou as funções do músculo esquelético, como a capacidade de contração”, diz.

No rastro das proteínas

Para investigar os efeitos dos tumores no músculo esquelético, os pesquisadores realizaram inicialmente uma análise proteômica (variação na expressão de proteínas) no músculo de três grupos: animais com tumores e caquexia que realizaram exercício, animais com câncer e caquexia que permaneceram sedentários e animais saudáveis.

“Buscamos identificar proteínas musculares alteradas na caquexia do câncer e que fossem alvo terapêutico pelo exercício físico, ou seja, que pudessem ter a sua expressão modificada novamente, por meio do exercício físico, chegando a um estado próximo dos animais sem câncer. Nosso estudo não buscou um fármaco, pois sabemos que o exercício físico pode trazer várias mudanças e benefícios, inclusive um estilo de vida mais saudável, e configura uma terapia de baixo custo”, diz Patricia Chakur Brum , professora titular de fisiologia do exercício da Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP) e orientadora.

Entre as várias proteínas alteradas pelo câncer que foram identificadas na análise proteômica, 12 tinham a expressão modificada em sentido oposto ao câncer pelo exercício físico, sendo a proteína COPS2 (também nomeada como TRIP15/ALIEN) a mais proeminente delas.

Muito estudada – embora nunca tenha sido relacionada especificamente ao músculo esquelético –, essa proteína é essencial para a manutenção de todo tipo de célula. Na análise, a expressão da COPS2 estava claramente diminuída no modelo de câncer, sendo posteriormente recuperada pelo exercício físico.

“Costumava-se creditar ao músculo esquelético as funções de sustentação, locomoção e também de armazenamento de proteínas importantes para o metabolismo e que servem como um substrato energético para o organismo. Hoje sabemos que o músculo esquelético apresenta outras funções. Ele funciona como um órgão endócrino que libera proteínas ali sintetizadas e que podem agir em diferentes tecidos do organismo”, diz Brum.

A pesquisadora ressalta ainda outro fator importante: as proteínas liberadas pelos músculos (miocinas) agem a distância. “O que estamos tentando fazer com esses estudos é produzir conhecimento e mostrar a necessidade da prática de exercício físico também para pacientes oncológicos. O exercício físico aumenta a produção dessas miocinas, servindo como um instrumento terapêutico. Quando extrapolamos isso para o paciente com câncer, o exercício físico se torna fundamental”, diz Brum.

Análise de caso

Paralelamente ao estudo de proteômica realizado nos animais, os pesquisadores analisaram o tecido muscular de seis pacientes com câncer de pulmão – em tratamento no Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp) sob a supervisão de Gilberto de Castro Jr., que colaborou no projeto – e compararam a variação de proteínas com a de quatro indivíduos saudáveis.

“Observamos que, assim como ocorreu no modelo animal, a expressão da proteína COPS2 também decaiu muito em pacientes com câncer de pulmão e caquexia. Os dados dos pacientes são ainda preliminares, pois é um número reduzido de indivíduos estudados, no entanto, se apresentam como uma prova de conceito do que foi avaliado em modelo animal”, afirma Alves.

O grupo de pesquisadores ainda investigou quais mecanismos estão envolvidos no processo de perda de massa do músculo esquelético em consequência do câncer e como o exercício físico surge como uma forma de recuperá-lo. Para isso, foram realizadas análises em cultura celular de camundongos e humanos.

As análises mostraram que, a despeito do aumento da proteína COPS2 não ter alterado o fenótipo e o metabolismo da célula muscular, a sua redução foi benéfica por regular a F-actina, importante proteína muscular contrátil relacionada ao estresse oxidativo.

“Por meio de técnicas de biologia molecular, foi possível inativar ou superexpressar a proteína COPS2 para avaliar o metabolismo do músculo. No conjunto da obra, nosso estudo mostrou que a redução da COPS2 na caquexia é um mecanismo compensatório do músculo esquelético. Isso significa que a proteína surge como um sinalizador de que algo não está bem no músculo, de que está ocorrendo caquexia”, diz Alves.

Nessa equação, o estudo comprovou que o exercício físico consegue, inclusive, viabilizar a expressão da proteína COPS2. “O exercício traz o músculo de volta para um estado normal e ao regularizá-lo não é mais necessário haver a sinalização da COPS2. Analisando diretamente, o exercício reduz o estresse oxidativo no músculo que se reflete na sua função primordial, que é contrair e relaxar. Isso resulta ainda em uma melhora completa, inclusive no metabolismo do indivíduo”, afirma Brum.

O artigo Exercise training reverses cancer-induced oxidative stress and decrease in muscle COPS2/TRIP15/ALIEN (doi: 10.1016/j.molmet.2020.101012), de Christiano R. R. Alves, Willian das Neves, Ney R. de Almeida, Eric J. Eichelberger, Paulo R. Jannig, Vanessa A. Voltarelli, Gabriel C. Tobias, Luiz R. G. Bechara, Daniele de Paula Faria, Maria J. N. Alves, Lars Hagen, Animesh Sharma, Geir Slupphaug, José B. N. Moreira, Ulrik Wisloff, Michael F. Hirshman, Carlos E. Negrão, Gilberto de Castro Jr, Roger Chammas, Kathryn J. Swoboda, Jorge L. Ruas, Laurie J. Goodyear, Patricia C. Brum, pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877820300867?via%3Dihub#!

Por Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP –