Grupo investiga como falta de oxigênio na gestação pode causar esquizofrenia

– considerada uma das organelas mais importantes por produzir grande parte da energia celular. Conduzido com apoio da FAPESP, o trabalho abre caminho para a busca de intervenções capazes de frear o processo que leva à disfunção mitocondrial, evitando que o cérebro de bebês seja afetado no caso de pré-eclâmpsia.

“Começamos o estudo pelos astrócitos por serem as células mais abundantes do sistema nervoso central e também por metabolizarem o neurotransmissor glutamato, um dos mais relacionados com a esquizofrenia. Agora, estamos verificando o efeito da hipóxia nos neurônios. Queremos entender qual é o sinal que um tipo de célula manda para outro. O objetivo final é evitar o dano cerebral”, disse Tatiana Rosado Rosenstock, professora da FCMSCSP e coordenadora do estudo.

Com formato que lembra o de uma estrela, os astrócitos são as células mais prevalentes da glia – conjunto celular que corresponde a aproximadamente 90% do cérebro, enquanto os neurônios compõem os outros 10%. As células da glia, que também incluem os oligodendrócitos e as micróglias, são responsáveis pelo metabolismo do sistema nervoso central, fornecendo nutrientes para os neurônios e contribuindo para a manutenção das sinapses.

Três modelos

Durante o mestrado de Luiz Felipe Souza e Silva, bolsista da FAPESP, o grupo da Santa Casa estudou o efeito da falta de oxigênio em astrócitos de ratos formassem três modelos diferentes. Primeiro, submetendo as células a uma câmara de hipóxia, na qual todo o oxigênio é retirado do meio; em seguida, acrescentando ao meio de cultura a substância cloreto de cobalto, capaz de mimetizar bioquimicamente a falta de oxigênio.

Por fim, foram analisados astrócitos de uma linhagem de ratos naturalmente hipertensa (SHR), cujos filhotes sofrem hipóxia durante a gestação. Os animais dessa linhagem apresentam comportamentos equivalentes aos sintomas de esquizofrenia em humanos, que cessam após a administração de antipsicóticos.

Entre as variáveis alteradas nas células submetidas à hipóxia – nos diferentes modelos – chamou a atenção dos pesquisadores o balanço de cálcio. Para produzir energia, a mitocôndria precisa de uma condição de equilíbrio entre cargas elétricas positivas e negativas em seu interior. Como o cálcio tem carga positiva, variações na quantidade desse íon provocam um desequilíbrio que, em última instância, leva à morte celular.

Em comparação com astrócitos normais, os que foram submetidos à hipóxia apresentaram nível mais baixo de cálcio no citosol, espaço entre a membrana externa e as outras partes internas da célula.

“Isso indica que as mitocôndrias dessas células passaram a captar mais cálcio [deixando uma quantidade menor no citosol, portanto] na tentativa de se proteger. Contudo, muito cálcio dentro da organela altera o potencial da membrana mitocondrial, o transporte de elétrons e, consequentemente, a produção de energia”, explicou a pesquisadora.

Além disso, a falta de oxigênio casou desequilíbrio na chamada homeostase redox, processo pelo qual a célula combate o estresse oxidativo (desequilíbrio entre moléculas oxidantes e antioxidantes) – fenômeno que pode levar à morte celular. Segundo os pesquisadores, o aumento do estresse oxidativo também decorre da alteração na quantidade de cálcio.

Curiosamente, a hipóxia aumentou a quantidade de mitocôndrias no interior dos astrócitos. Entre outros fatores que evidenciaram o fenômeno, os pesquisadores detectaram maior expressão do gene Pgc1-α, importante para a biogênese mitocondrial.

“Em uma situação de estresse, a célula aumenta o número de mitocôndrias na tentativa de obter mais energia. Mas a disfunção celular é tão grande que, ainda assim, a produção energética não é compensada”, disse Rosenstock.

O grupo estuda agora formas de melhorar a função mitocondrial tanto em astrócitos como em neurônios.

“Se a hipóxia gera um problema na mitocôndria, talvez um dia possamos melhorar a função mitocondrial em casos de pré-eclâmpsia e evitar a esquizofrenia. Por enquanto, a melhor forma de evitar a hipóxia no feto é fazer um bom acompanhamento pré-natal, evitando distúrbios de pressão arterial”, disse a pesquisadora.

O artigo Mitochondrial Dysfunction and Changes in High-Energy Compounds in Different Cellular Models Associated to Hypoxia: Implication to Schizophrenia (doi: 10.1038/s41598-019-53605-4), de Luiz Felipe Souza e Silva, Mariana Dutra Brito, Jéssica Mayumi Camargo Yuzawa e Tatiana Rosado Rosenstock, pode ser acessado em: www.nature.com/articles/s41598-019-53605-4

Por André Julião | Agência FAPESP – imagem: Luiz Felipe Souza e Silva)