Papel de fungos e bactérias na ativação de genes associados ao câncer de cabeça e pescoço é elucidado

Um grupo de pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Araraquara, demonstrou que os metabólitos secretados pelo biofilme (secretoma) podem modular a expressão de proto-oncogenes e genes do ciclo celular relacionados ao crescimento e à sobrevivência das células tumorais. A análise de expressão gênica teve como alvo duas vias de sinalização (EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK e EGFR/PI3K/AKT/mTOR) que desempenham um papel crucial nos eventos relacionados à proliferação, diferenciação e sobrevivência das células tumorais. Alterações da expressão gênica em tais vias são muito prevalentes em diversos tumores.

Os cientistas analisaram células de carcinoma espinocelular de orofaringe e da cavidade oral – o tipo de câncer de boca mais comum e que leva a alterações nos aspectos funcionais e estéticos do indivíduo – e as estimularam com metabólitos de biofilmes de Candida albicans (fungo) e Staphylococcus aureus (bactéria). Esses microrganismos são encontrados com frequência em usuários de próteses dentárias – de 30% a 40% dos pacientes apresentam ambas as espécies.

Trabalhos anteriores já haviam alertado para a importância do papel do microbioma no desenvolvimento de cânceres. Mas, diferentemente de outros tipos de tumores, que têm identificados alguns marcadores genéticos relacionados à presença de microrganismos, como os de estômago, em relação aos de cabeça e pescoço não há consenso de quais genes são mais prevalentes. Tampouco existem, até o momento, marcadores moleculares para esses tipos de câncer, sobretudo os HPV negativos (não associados à infecção pelo papilomavírus humano), que apresentam pior prognóstico.

“Os resultados apontam para o fato de que metabólitos de biofilmes de C. albicans e S. aureus podem interromper a homeostase de células epiteliais orais normais e neoplásicas. Isso altera a expressão de genes importantes como CDKN1A, Bcl-2, PI3K, BRAF, hRAS e mTOR, causando assim um distúrbio na viabilidade celular, sobrevivência e no perfil do ciclo celular”, descrevem os pesquisadores em artigo publicado na revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.

O estudo teve apoio da FAPESP e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). O projeto também contou com auxílio do COLCIENCIAS/SAPIENCIAS (convocatória doctorados en el exterior 2015) e parceria com a Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unesp de Araraquara.

Entender o ciclo celular é importante porque o câncer se caracteriza pela divisão descontrolada das células, que tendem a ser agressivas, invadindo tecidos e órgãos, e podendo se espalhar para outras regiões do organismo. Falhas nos inibidores desse ciclo e a sinalização excessiva de reguladores da divisão celular podem levar ao desenvolvimento e à progressão do tumor.

Já o microbioma oral é uma comunidade diversificada de microrganismos (chega a reunir até 700 espécies entre vírus, protozoários, bactérias e fungos), que podem desenvolver biofilmes. Uma das consequências desse desenvolvimento é a produção de moléculas (metabólitos) que alteram a resposta imunológica e podem levar, por exemplo, à inflamação crônica e produção de substâncias carcinogênicas.

Segundo Paula Aboud Barbugli, professora da Faculdade de Odontologia da Unesp (FOAr) e coorientadora da pesquisa, o trabalho mostrou que “moléculas secretadas por estes microrganismos em biofilmes podem modular atividades celulares no hospedeiro, mesmo em sítios distantes do foco infeccioso primário”.

Para o professor da FOAr Carlos Eduardo Vergani, orientador da pesquisa, os resultados já podem servir de alerta no tratamento de pacientes oncológicos que fazem uso de prótese dentária. “O controle do biofilme, com a higienização da prótese e da cavidade oral, é importantíssimo, pois minimiza os processos inflamatórios, como mostramos em estudos anteriores e neste publicado agora, onde apontamos a interferência na expressão de genes relacionados à progressão do tumor”, afirma Vergani, em entrevista à Agência FAPESP.

Outro estudo orientado pelo professor e publicado em 2017 já havia mostrado que fatores solúveis do biofilme de C. albicans e de S. aureus sensível à meticilina promoveram morte celular e respostas inflamatórias.

No Brasil, de acordo com relatório divulgado em março pelo Instituto Nacional de Câncer (Inca https://www.inca.gov.br/numeros-de-cancer), estima-se que são cerca de 22.800 novos casos de tumor de laringe e na cavidade oral ao ano, com maior número de pacientes homens.

Futuro

A pandemia da COVID-19 fez com que o grupo interrompesse o projeto clínico que seria realizado com base na pesquisa. Barbugli diz que há um projeto de doutorado orientado por outro pesquisador do grupo e já aprovado no Comitê de Ética para avaliar pacientes portadores de carcinoma de cabeça e pescoço atendidos na Santa Casa de Araraquara. A partir dos resultados do estudo, a proposta é analisar a prevalência de biofilmes de C. albicans e S. aureus nas próteses e na cavidade oral desses pacientes e quanto a presença dos microrganismos poderia influenciar no prognóstico e seguimento dos doentes.

Usando os resultados obtidos até agora, Vergani diz ver espaço para futuras pesquisas que identifiquem metabólitos e proteínas relevantes produzidos pelos biofilmes orais, por meio de análises metabolômicas e proteômicas, respectivamente.

O artigo Proto-Oncogenes and Cell Cycle Gene Expression in Normal and Neoplastic Oral Epithelial Cells Stimulated With Soluble Factors From Single and Dual Biofilms of Candida albicans and Staphylococcus aureus está disponível em: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.627043/full#h4

Luciana Constantino | Agência FAPESP – imagem: acervo dos pesquisadores